佛經裏面描述，無間是地獄裏面最萬惡的地方，這裡弱肉強食，是非不分，罪孽深重的人就會被打落無間地獄，不間斷的受苦，永不輪迴。本片講兩個身份混亂的人，他們各自身為警方及黑社會的臥底，決心離開這個不分是非的處境，跳脫無間地獄….。
1991年，劉建明18歲(少年劉建明-陳冠希飾)，眷村長大，三合會會員，聽從韓琛(曾志偉飾)老大的指示，加入香港警察，作為黑社會的臥底，阿明不負所望，花了七年時間就晉升至警長。其實劉建明的晉升全靠韓琛所提供大量敵對幫派犯罪的情報所換來的。韓琛也藉此擴張勢力範圍，更成為油尖旺區毒品供應的大源頭。
1992年，陳永仁（少年陳永仁-余文樂飾）被警察訓練學校強逼退學，表面理由：身體狀況不適宜執行警務工作。機密理由：執行滲透進三合會坐臥底工作。兩年後，陳永仁因傷人被判刑兩個月，之後卻再犯被判監三個月，陳永仁成為韓琛手下最紅的小弟。
2002年，3月份一個晚上，尖沙嘴警區，重案B隊臥底提供的情報，將有一批毒品在油麻地避風塘交易，為配合CIB的支援，重案B隊已經鎖定目標人物為韓琛，因為劉建明(劉德華飾)內神通外鬼，結果雙方配合的行動機密也被洩漏，警方行動失敗….。
十年的臥底生活已讓陳永仁(梁朝偉飾)情緒到達不穩定的狀態，他已善惡不辨，處境更是進退兩難，原以搜捕韓琛的行動結束後他就可以再度回到警界去工作，怎料現在的處境更險惡，擔心身份被揭發外，精神上他也快撐不下去。陳永仁現在唯一覺得能夠支持他持續五個月的臥底生涯的原動力，就是每星期鍵一次他的心理醫生Dr.Lee，
韓琛策畫新一波毒品運送，陳永仁發誓要找劉建明拿回屬於自己的身份。劉建明也擔心自己的黑幫身份曝光，無間地獄中的兩雄爭鬥..即將展開..
