由於奧蘭多布魯跟綺拉奈特莉的戲份已於前三集告一段落，因此《神鬼奇航》系列第四集，原班人馬只剩下飾演傑克船長的強尼戴普，另外新加入了潘妮洛普克魯茲飾演傑克船長的舊情人，兩人將一起尋找傳說中的不老之泉。
自從在前一集結尾大家各奔東西之後，巴船長以為自己偷走了鬼盜船而得到藏寶地圖，沒想到傑克船長早搶先一步將地圖偷走，自己划著小船前往傳說中的不老之泉，然而，就在傑克船長即將抵達目的地時，卻發現了令人畏懼的景象，因此決定掉頭走人。但是各方人馬都以為傑克已到過不老之泉，紛紛要他引領大家的船艦前往不老之泉。
另一方面，傑克的舊情人女海盜安潔莉卡(潘妮洛普克魯茲飾)綁架了傑克，逼迫傑克為他的父親黑鬍子船長找尋不老之泉。令人聞風喪膽的黑鬍子船長精通巫術，使用巫術讓他自己的船艦活過來，而船員全是由巫術所控制的殭屍海盜。黑鬍子船長深信自己的大限已到的預言，於是想要找到不老之泉來維持不死之身。
傑克船長的死對頭巴船長受聘於喬治國王的私人尋寶隊，巴船長除了要幫喬治國王找到不老之泉之外，他自己暗自盤算著一場為了他失去的船艦和右腿的復仇計畫。
一場爭奪搶先找到不老之泉的旅途就此展開，然而要解開不老之泉的秘密又是一道難題，到底誰會最先抵達？誰又能夠獲得這個能夠長生不老的寶物呢？
