故事接續第一集的結尾，在牙買加的羅亞爾港展開。青年鐵匠威爾·杜納（奧蘭多·布魯飾）與千金小姐伊莉莎白·史旺（綺拉·奈特莉飾）正要舉行婚禮，卻被東印度公司的主席貝克特爵士（湯姆·荷蘭德飾）拘捕。貝克特威脅兩小口子，要威爾尋出傑克·史派羅（強尼·戴普飾）及其指南針的下落，否則就將兩人處死。威爾唯有起程去找傑克，幾經辛苦後，在一個名叫Pelegosto的小島上找到傑克，卻發現傑克與其船員被當地土著俘虜了。
威爾將傑克救出，兩人逃走期間亦救回傑克不少船員。回到黑珍珠號上，威爾與傑克長談，發現傑克正在躲避幽冥飛船之船長深海閻羅王戴維·瓊斯（Davy Jones）（比·乃爾飾）的追捕。原來傑克曾欠下血債給深海閻羅王，如果傑克不解開血債詛咒，他下半輩子將會成為幽冥飛船上的奴役。傑克答應威爾，如果威爾幫助傑克找到一條神秘鑰匙及此鑰匙會打開的事物，傑克就會將指南針交給威爾。
傑克嘗試用指南針找鑰匙，卻發現指南針不再運轉，一行人只好到堤雅女巫（妮奧美·哈域絲飾）處打探消息。堤雅告訴眾人，鑰匙能打開的原來是深海閻羅王的一個魔盒，裡面裝著深海閻羅王的心臟，誰拿到心臟即能控制深海閻羅王，亦能籍此控制世上所有的海洋。一行人回到海上，卻遇上幽冥飛船，更被深海閻羅王擒獲。傑克使計令威爾留在幽冥飛船上來換取自己的自由，深海閻羅王最後答應傑克，如果傑克能再找多99人到幽冥飛船上，那傑克的血債就可一筆勾消。
在羅亞爾港，伊莉莎白的父親——牙買加總督韋瑟比·史旺終於忍不住，跑到監獄放了伊莎。伊莎拿槍挾持貝克特，命他將原本給傑克的私掠許可證改為給威爾，隨後更起程到托圖加港。她在此地一間酒館碰見傑克與他的手下正在招攬新的「船員」，他們打算找夠人後就將新「船員」帶到幽冥飛船上，好換取自由。伊莎、傑克與他的手下在申請者當中發現詹姆士·諾瑞頓（傑克·達文波特飾），但諾瑞頓看來卻相當潦倒，原來他在上一集放走傑克後，駕船重新追捕傑克，最後因遇上暴風而沉船。
諾瑞頓失去所有東西（包括船與事業），更被英國政府通緝，沒辦法下打算在商船上當普通水手，卻在這兒遇上傑克。諾瑞頓將他所有不幸都怪在傑克身上，一見到傑克即拿槍射他，因而引起騷亂。伊莎為了救傑克，打暈了諾瑞頓，帶著他逃到黑珍珠號上，一行人重新啟程…
